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Brief Title: Overcoming Endocrine Resistance in Metastatic Breast Cancer
Official Title: A Randomized Trial With Factorial Design Comparing Fulvestrant ± Lapatinib ± Aromatase Inhibitor in Metastatic Breast Cancer Progressing After Aromatase Inhibitor Therapy
Study ID: NCT02394496
Brief Summary: Based on these results it can be envisioned that the majority of endocrine-responsive post-menopausal breast cancer patients will be treated with an AI as adjuvant therapy (front-line, switching or extending) and/or as first-line management of metastatic breast cancer.
Detailed Description: In presence of ER hypersensitivity even a small amount of ER may be sufficient for sustained growth signalling. On the other hand, ER disruption operated by fulvestrant is not complete, particularly in the initial phase of treatment. From phase III trials, indeed, The invertigators know that with the standard 250mg monthly dose the steady state of circulating drug is reached only after 5-6 injections. This may play a role since, as long as ER downregulation is concerned, a clear dose-response relationship has been reported. In such a situation, fulvestrant efficacy may be partial, particularly because the concomitant AI discharge yields a restoration of physiologic postmenopausal levels of circulating oestrogens. New dosing schedule are currently under investigation both to accelerate the achievement of the steady state (loading dose) and to achieve higher circulating drug levels (high dose) (86). In this trial the investigators will be using the so-called 'loading dose'. Further potential strategies to improve fulvestrant efficacy in this setting are: A) avoid the restoration of circulating oestrogens; B) interfere with molecular mechanisms that produce ER hypersensitivity by targeting the EGFR/ERBB2/ERB3 system. A) avoid the restoration of circulating oestrogens: this should be achieved by holding the AI treatment. Because some cases of progression upon AIs may be related to an inefficient inhibition of the aromatase it is a logical step to test whether changing AI class (from type I, steroidal, to type II, non steroidal, and vice-versa) (87), may improve fulvestrant efficay. In this view, pts in this trial will be randomized to receive fulvestrant (loading dose) with or without the alternate class AI treatment. Circulating oestrogens levels will be tracked to verify inhibition of aromatase for pts assigned to concurrent AI treatment. B) Interfere with growth factors-mediated ER hypersensitivity: although fulvestrant is able to overcome the ER hypersensitivity of LTED (88) and produce a growth arrest, this activity may not be complete because of incomplete ER disruption, but also because of a direct stimulation of growth by the hyperactivated EGFR/ERBB2/ERB3 system. Laboratory evidence support this hypothesis. Indeed, breast cancer cell lines exposed to long-term treatment with fulvestrant became insensitive to the drug and restore growth (89). This growth does not appear, however, related to the development of direct resistance to the drug, since ER mediated signalling continue to be efficiently suppressed in these cells; rather it may be driven by the use of alternative growth-stimulating pathway, including the EGFR system. Indeed, it can be abrogated by the EGFR-tyrosine Kinase inhibitor Gefitinib (IRESSA™) and by an MAPK-inhibitor (90). Lapatinib (GW572016) is an orally active small molecule that reversibly inhibits ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, which in turn blocks phosphorylation and activation of Erk1/2 (p-Erk1/2) and Akt (p-Akt) in ErbB1- and/ or ErbB2-expressing tumor cell lines and xenografts (91-94). Lapatinib elicits cytostatic or cytotoxic antitumor effects depending on the cell type (95;96). Because ErbB2-containing heterodimers exert potent mitogenic signals, simultaneously interrupting both ErbB1 and ErbB2 signaling is an appealing therapeutic approach. Moreover, ErbB3 signaling is also involved in lapatinib action. Indeed ErbB3 is kinase-dead and relies on ErbB2 for transactivation: ErbB2-ErbB3 heterodimers are potent activators of the PI3K-Akt survival pathway (97;98), which can, in turn, inhibited by lapatinib. Based on its molecular mechanism of action, on its fair toxicity profile and on its promising, although preliminary, activity data, Lapatinib appears an ideal candidate to combine with Fulvestrant in the attempt to improve its efficacy in patients progressing on AIs.
Minimum Age: 18 Years
Eligible Ages: ADULT, OLDER_ADULT
Sex: FEMALE
Healthy Volunteers: No
A.S.U.R. Zona Territoriale 6 Fabriano U.O. Oncologia Medica, Fabriano, Ancona, Italy
Azienda Ospedaliera Treviglio-Caravaggio U.O. Oncologia Medica, Treviglio, Bergamo, Italy
Ospedale Civile Renzetti U.O. Oncologia Medica, Lanciano, Chieti, Italy
Ospedale S. Francesco da Paola U.O. Oncologia Medica, Paola, Cosenza, Italy
IRCCS - 'Casa Sollievo della Sofferenza' U.O. Oncologia Medica, San Giovanni Rotondo, Foggia, Italy
Ospedale 'SS. Trinità' U.O. Oncologia Medica, Sora, Frosinone, Italy
Ospedale Unico Versilia U.O. Oncologia Medica, Lido Di Camaiore, Lucca, Italy
Ospedale Civico San Vincenzo U.O. Oncologia Medica, Taormina, Messina, Italy
Ospedale 'Felice Lotti' - Azienda USL 5 di Pisa U.O. di Oncologia Medica, Pontedera, Pisa, Italy
Centro di Riferimento Oncologico S.O.C. di Oncologia Medica C, Aviano, Pordenone, Italy
Ospedale Oncologico Regionale - Centro di Riferimento Oncologico di Basilicata U.O. di Oncologia Medica, Rionero in vulture, Potenza, Italy
Ospedale San Sebastiano Day Hospital Oncologico - Divisione Medicina Acuti, Correggio, Reggio Emilia, Italy
Azienda Ospedaliera - Ospedale Umberto I U.O. di Medicina e Oncoematologia, Nocera Inferiore, Salerno, Italy
Presidio Ospedaliero di Vallo della Lucania U.O. Oncologia Medica, Vallo Della Lucania, Salerno, Italy
AOVV - Ospedale E. Morelli S.O.C. Medicina Interna - D.H. Oncologico-Ematologico-Internistico, Sondalo, Sondrio, Italy
Fondazione del Piemonte per l'Oncologia - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (I.R.C.C.S.) Direzione di Oncologia Medica, Candiolo, Torino, Italy
Ospedale 'S. Antonio Abate' U.O. Oncologia, Gallarate, Varese, Italy
Azienda Ospedaliera Busto Arsizio - Presidio Ospedaliero Saronno S.C. Oncologia Medica, Saronno, Varese, Italy
Ospedale Sacro Cuore - Don Calabria U.O.C. Oncologia Medica, Negrar, Verona, Italy
Istituto Tumori 'Giovanni Paolo II' - IRCCS Ospedale Oncologico U.O. Oncologia Medica e Sperimentale, Bari, , Italy
Azienda Ospedaliera G. Rummo U.O. di Oncologia Medica, Benevento, , Italy
Ospedale Fatebenefratelli 'Sacro Cuore di Gesù' U.O. Oncologia, Benevento, , Italy
Presidio Ospedaliero 'Antonio Perrino' U.O.C. di Oncologia, Brindisi, , Italy
dazione di Ricerca e Cura 'Giovanni Paolo II' U.O. di Ginecologia Oncologia, Campobasso, , Italy
Ospedale Civile di Campobasso - A. Cardarelli U.O.C. Oncologia Medica, Campobasso, , Italy
Azienda Ospedaliera 'Sant'Anna e San Sebastiano' U.O.C. di Oncologia, Caserta, , Italy
Presidio Ospedaliero Garibaldi - Nesima S.C. di Oncologia Medica, Catania, , Italy
A.O.U. Ospedale Vittorio Emanuele e Ferrarotto U.O. di Oncologia Medica, Catania, , Italy
Humanitas Centro Catanese di Oncologia U.O. Oncologia Medica, Catania, , Italy
Azienda Ospedaliera S. Anna U.O. di Oncologia Medica, Como, , Italy
Arcispedaliera S. Anna di Ferrara U.O. Oncologia Clinica, Ferrara, , Italy
I.R.C.C.S. A.O.U. San Martino - I.S.T. S.C. Oncologia Medica A, Genova, , Italy
ASRM - Ospedale F. Veneziale - Zona di Isernia U.O. Oncologia, Isernia, , Italy
A.S.L. LT - Ospedale Santa Maria Goretti U.O.C. di Oncologia Medica, Latina, , Italy
Ospedale Vito Fazzi U.O. di Oncologia, Lecce, , Italy
Istituto Europeo di Oncologia (IRCCS) Dipartimento di Medicina - Unità Cure Mediche, Milano, , Italy
Azienda Ospedaliera Cardarelli Divisione Di Oncologia, Napoli, , Italy
Istituto Nazionale dei Tumori - Fondazione G. Pascale U.O. Oncologia Medica Senologica, Napoli, , Italy
Università di Napoli Federico II - Facoltà di Medicina Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia - Oncologia, Napoli, , Italy
A.O.U. 'Maggiore della Carità' S.C. Oncologia, Novara, , Italy
Istituto Oncologico Veneto - I.R.C.C.S. U.O. di Oncologia Medica II, Padova, , Italy
A.O.U.P. 'Paolo Giaccone' U.O.C. di Oncologia Medica, Palermo, , Italy
A.R.N.A.S - Ospedale Civico e Benfratelli G. Di Cristina e M. Ascoli Divisione di Oncologia Medica, Palermo, , Italy
Fondazione S. Maugeri IRCCS U.O. Oncologia Medica II, Pavia, , Italy
IRCCS Policlinico S. Matteo S.C. di Oncologia Medica, Pavia, , Italy
Ospedale S. Maria della Misericordia S.C. Oncologia Medica, Perugia, , Italy
AUSL di Piacenza - Ospedale U.O. Oncologia Medica, Piacenza, , Italy
Azienda Ospedaliera Santa Maria degli Angeli U.O. Oncolgia Medica, Pordenone, , Italy
Azienda Ospedaliera Bianchi - Melacrino - Morelli U.O. di Oncologia Medica, Reggio Calabria, , Italy
Arcispedale S.Maria Nuova Servizio di Oncologia, Reggio Emilia, , Italy
Istituto Regina Elena per lo studio e la cura dei tumori S.C. Oncologia Medica A, Roma, , Italy
Azienda Ospedaliera San Camillo - Forlanini Day Hospital Oncologia Mammella, Roma, , Italy
Policlinico Universitario 'Agostino Gemelli' U.O.C. Ginecologia Oncologica, Roma, , Italy
Ospedale Fatebenefratelli San Giovanni Calibita - Isola Tiberina U.O. Oncologia, Roma, , Italy
Azienda Ospedaliera S. Andrea - Università La Sapienza U.O.C. Oncologia, Roma, , Italy
Ospedale San Pietro Fatebenefratelli Dipartimento di Oncologia - Day Hospital Oncologico, Roma, , Italy
Ospedale G. Da Procida - ASL SA U.O. di Oncologia, Salerno, , Italy
Azienda Ospedaliera 'San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona' Struttura Complessa di Oncologia, Salerno, , Italy
Azienda Ospedaliera n. 1 - Annunziata Oncologia Medica, Sassari, , Italy
Università di Sassari U.O. di Oncologia Medica, Sassari, , Italy
Ospedale Civile di Sondrio - Azienda Ospedaliera Valtellina e Valchiavenna S.C. Oncologia Medica, Sondrio, , Italy
Ospedale Evangelico Valdese - ASL TO1 U.O. di Oncologia Medica, Torino, , Italy
Presidio San Lazzaro - A.O.U. San Giovanni Battista di Torino (Molinette) S.C. Oncologia Medica II, Torino, , Italy
Università degli Studi di Torino - Ospedale S. Anna U.O. di Oncologia Medica, Torino, , Italy
Ospedale Mauriziano Umberto I S.C.D.U. Ginecologia e Ostetricia, Torino, , Italy
Centro Oncologico A.S.S. N°1 Triestina Centro Sociale Oncologico, Trieste, , Italy
A.O.U. ´S. Maria della Misericordia´ Dipartimento di Oncologia, Udine, , Italy
Azienda Ospedaliera Circolo e Fondazione Macchi U.O. di Oncologia Medica, Varese, , Italy
Presidio Ospedaliero 'Belcolle' U.O.C. Oncologia Medica, Viterbo, , Italy
Name: Sabino De Placido, MD
Affiliation: Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia Oncologia Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Role: PRINCIPAL_INVESTIGATOR
Name: Michelino De Laurentiis, MD
Affiliation: Istituto Nazionale dei Tumori - Fondazione G. Pascale
Role: STUDY_CHAIR